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2021.05.08
Advanced Science | 戴纪刚教授团队携手臻和科技发表非侵入性多组学方法诊断肺结节良恶性研究成果

陆军军医大学第二附属医院戴纪刚教授团队携手臻和科技合作的研究成果“A Noninvasive Multianalytical Approach for Lung Cancer Diagnosis of Patients with Pulmonary Nodules”近日发表于“Advanced Science”(影响因子IF:15.84),戴纪刚教授为第一通讯作者,臻和科技CIO何骥博士为共同通讯作者,刘权兴主治医生为第一作者。本研究中的cfDNA甲基化NGS测序、cfDNA突变NGS检测、生物统计分析和人工智能建模工作均由臻和科技完成。


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导读


低剂量螺旋CT(LDCT)是肺癌高风险患者常用的筛查手段,但该方法有较高的假阳性率。在美国全国肺筛查试验(The National Lung Screening Trial, NLST)中,T2轮LDCT筛查肺癌阳性率为16.8%,但阳性结果中只有5.2%的受试者后续确诊为肺癌。由于小的恶性结节和良性结节的影像学特征不明显,在CT扫描中区分它们非常有挑战性。


而中国人群中结核患者患病率相对较高,使这一问题变得更加复杂。临床上常用的血清肿瘤蛋白生物标志物,如 CEA、SCC、CYFRA21-1等指标,常用于监测肺癌患者。但是在没有癌症的健康人群的血清中也发现了这些蛋白,这限制了它们在早期肺癌诊断中的临床应用。因此,亟需更高特异性的生物标志物来完善现有的临床实践。


本研究基于液体活检这种非侵入式取样方法,对入组肺结节(Pulmonary Nodules, PNs)受试者血液中的cfDNA进行甲基化和突变NGS测序,并检测血液中的常用肿瘤蛋白标志物,结合患者临床特征,通过机器学习的方法,建立多组学诊断肺结节良恶性的预测模型,期望解决常规LDCT用于肺癌诊断的高假阳性率问题,从而提高临床对肺结节诊断的有效性。


研究流程


本研究为前瞻性观察性研究,纳入LDCT诊断为高风险的PNs阳性(<3cm)后续接受手术切除病例,采集受试者术前血液标本,对血浆进行基于NGS的cfDNA突变检测和cfDNA甲基化检测以及肿瘤蛋白标志物检测,并收集受试者的临床特征。


以手术切除的组织标本病理结果为金标准,基于98例病例的发现队列(28例良性和70例恶性),采用机器学习方法构建肺结节良恶性预测的多组学模型。在验证阶段,通过29例患者的独立验证队列(14例良性和15例恶性)进一步证实此模型的预测性能。


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研究流程Figure 1


研究结果


结果1 肺结节良恶性诊断多组学模型优于单组学


基于临床特征的单组学肺结节良恶性预测模型纳入患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、家族史、结节性质、结节长度、结节宽度、病理类型和分期10个临床特征,其中患者年龄的预测效能最好,在发现集中AUC为0.77(Figure2a),验证集中AUC为0.73(Figure2b)。


在基于肿瘤蛋白标志物的单组学预测模型中,纳入8种临床常用的肿瘤标志物,其中CEA、CYFRA 21-1和SCC的组合预测效能最好,在发现集中AUC为0.71(Figure2a),验证集中AUC为0.67(Figure2b)。


基于cfDNA突变的预测模型,利用UMI分子标签技术,检测肺癌常见的29个基因,在发现集中AUC为0.54(Figure2a),验证集中AUC为0.62(Figure2b)。


基于cfDNA的甲基化检测在单组学模型中有最好的预测效能,发现集中AUC为0.81(Figure2a),验证集中AUC为0.72(Figure2b)。


综合临床特征、肿瘤标志物、cfDNA突变和cfDNA甲基化的多组学机器学习预测模型(BNB模型)有最稳定和最高的预测效能,优于各个单组学模型,在发现集中AUC为0.85(Figure2a),验证集中AUC为0.86(Figure2b),敏感性为80%,特异性为85.7%,很好地平衡了敏感性和特异性。


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各个组学预测模型的ROC曲线和AUC值Figure 2a&2b


为了理解多组学预测模型与单组学的具体差异,本研究在验证集里以病理结果为金标准,将每例患者四个单组学预测结果和整合多组学预测结果进行了比较(Figure 4),发现对于单组学预测结果冲突的病例,多组学模型与病理结果有更好的一致性。


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验证集中各个患者的组学预测模型结果比较Figure 4


结果2 整合的多组学模型相比于PET/CT,能更好的区分结核和恶性结节


中国人群中结核患者患病率相对较高,因此本研究还比较了整合的多组学模型与临床上常用的PET/CT检查方法在区分结核和恶性结节上能力的差异。


纳入61例进行了PET/CT检查的独立患者人群,后续病理确认其中50例为恶性结节,11例为肺结核,PET/CT检查区分恶性结节和肺结核的AUC为0.65(Figure 5),敏感性为90%,特异性只有9.1%。


在本研究的验证集中整合多组学模型对恶性结节和肺结核区分的AUC为0.94(Figure 5),敏感性为80%,特异性为87.5%,优于PET/CT检查。


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PET/CT和多组学模型的ROC曲线和AUC值Figure 5


小结


研究发现,使用机器学习方法整合患者临床特征、血液肿瘤蛋白标志物、cfDNA突变和cfDNA甲基化的多组学预测模型对肺结节的良恶性有较好的区分效能,并且该模型相对于PET/CT检查,有更好的区分恶性结节和肺结核的表现。


本研究结果未来还需要更大样本量的验证试验。这些结果为临床提供了一种新的、有效的非侵入性诊断肺结节良恶性的方法,在未来真实世界诊疗中有巨大的应用价值。


这一结果在肺结节早期肺癌的诊断领域是一项重大突破。该项研究成果还参加了“第三届中国医疗器械创新创业大赛”,以先进的技术领先性和创新性在参赛的众多项目中脱颖而出,获评审专家一致好评,一举获得体外诊断组决赛总分第五的优异成绩,荣膺大赛二等奖。该工作受到了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、重庆市中央引导地方发展专项基金项目、重庆市自然科学基金、重庆市科卫联合项目、重庆市临床重点专科建设项目、陆军军医大学临床科研基金重点项目、陆军军医大学第二附属医院临床新技术重点培育项目等的资助。


原文链接:https://doi.org/10.1002/advs.202100104

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